ADC经治进展这五个字，把好几种完全不同的病人打包成了一个队列

抗体偶联药物用多了之后，一个新问题浮上来：第一个ADC失效了，第二个该怎么设计试验？

此前的通行做法是，把既往ADC经治进展的晚期实体瘤患者打包纳入同一个队列。这个入组标准听起来合理，实际上把几类完全不同的患者混在了一起，他们的共同点只是用过ADC且进展了，而进展的原因可能天差地别。

2026年9月13日，国家药监局药品审评中心公示《晚期恶性肿瘤ADC耐药机制探索与序贯治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，针对的正是这种粗放入组。

ADC 的耐药,可以断在四个不同环节

要理解为什么不能打包，先看ADC是怎么起效的：抗体识别靶抗原 → 被细胞内吞 → 转运至溶酶体 → 连接子裂解释放载荷 → 载荷杀伤细胞并产生旁观者效应。

这条链上任何一环断了，结果都是进展，但断的位置完全不同:

其一，靶抗原下调或表位改变。 长期靶向压力下，肿瘤通过表观遗传修饰、染色质重塑或靶基因缺失，让细胞表面受体密度显著下降甚至转阴。药没打错，只是靶子没了。

其二，内吞障碍。 抗体结合上了，但复合物进不去细胞。

其三，溶酶体酶解缺陷。 进去了，但连接子没被正常裂解，载荷释放不出来。

其四，外排泵激活。 载荷释放了，却被细胞膜上的转运蛋白泵了出去。

这四种情况对应的后续策略截然不同：靶抗原没了，换个靶点才有意义；外排泵激活，换个不被泵识别的载荷可能就够了。把他们放进同一个队列，试验结果必然是部分有效，而你不知道是哪部分。

“用过 ADC 且进展了”不是一个生物学分类,它只是一段治疗史。

指导原则要求的:机制假设 + 配对检测

新规的核心要求是：针对ADC耐药后人群开展试验，必须提供清晰的机制假设与前瞻性试验设计，通过生物标志物富集策略，证明试验药物具备克服或绕开前序耐药机制的能力。

具体到执行层面，有两件事被提到台面上：配对组织活检 ，用药前与进展后各取一次，对照着看究竟哪一环出了问题。这是判断耐药机制唯一可靠的手段。

高灵敏度液体活检 ，作为补充，追踪靶点表达与耐药相关变化的动态。

底层逻辑写得很直白：后续ADC的药理学机制，必须与前序ADC的耐药分子特征保持机制正交性，你要证明新药走的是被堵死那条路之外的路。

耐药环节	表现	后续策略方向
靶抗原下调/表位改变	受体密度下降或转阴	换靶点
内吞障碍	结合但不入胞	改变内化机制
溶酶体酶解缺陷	载荷释放不出	更换连接子化学
外排泵激活	载荷被泵出	更换非底物载荷

它接在一条连贯的政策线上

这份文件不是孤立的。把近期几份放在一起看，脉络很清楚：2023年的ADC临床研发指导原则，管的是单药的早期剂量探索与安全管理（治疗窗、游离载荷PK/PD、间质性肺病与血液学毒性）；今年的ADC联合用药指导原则，管的是组合要有机制依据；而这份耐药与序贯指导原则，管的是后线要有机制溯源。

三份文件共同指向同一件事：用机制假说与配对检测，替代粗放的单臂疗效验证。

对研发方的实务含义很明确：转化医学能力必须前移到立项阶段。配对活检的采样方案、四大耐药通路的检测能力，如果等到二三期设计时才考虑，前序样本已经拿不到了。

需要说明的是，该文件处于征求意见阶段，最终条款以正式发布稿为准。