受体坏了，降胆固醇的常规路子就失灵，一条绕开LDL受体的机制，给最难治的患者破天花板

纯合子家族性高胆固醇血症是一种罕见且严重危及生命的遗传代谢病，全球患病率约二十五万到三十六万分之一。患者自出生起就暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇水平，若不干预，往往在很年轻时就发生严重心血管事件。在我国，这类患者还面临诊断率低、误诊率高的困境，不少幼年患者因皮肤黄色瘤首诊于皮肤科，错过了最佳干预窗口。

它最棘手的地方在于机制。绝大多数常规降脂药，他汀、依折麦布、乃至PCSK9抑制剂，最终都要依赖细胞表面的低密度脂蛋白受体来清除胆固醇。可这类患者的病根，恰恰是低密度脂蛋白受体基因缺陷、受体功能丧失。受体坏了，依赖受体的药就撞上了天花板。

因此，一条不依赖低密度脂蛋白受体的降脂机制，对他们意义重大。ESC 2026报告了一款靶向ANGPTL3的RNA干扰药物在中国纯合子患者中的III期研究。

机制:换一条完全不经过受体的路

这款药物靶向的是ANGPTL3。抑制它之后，体内脂蛋白脂肪酶与内皮脂肪酶的活性被解除抑制，加速循环中富含甘油三酯脂蛋白的水解与清除，进而降低低密度脂蛋白胆固醇。

关键在于：这条代谢级联完全独立于低密度脂蛋白受体。也就是说，即便患者的受体几乎不工作，这条路依然走得通。这正是它能给受体缺陷患者破天花板的原因，不是把坏掉的受体修好，而是绕开受体，另辟一条清除通道。

数据:III 期验证了降脂疗效

该药在中国的关键III期试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照，按2:1随机，主要终点为第12个月时空腹低密度脂蛋白胆固醇较基线的百分比变化。

在ESC 2026报告的数据中，该药在中国纯合子患者中展现出与全球人群一致的显著降脂效果。同类不依赖受体机制药物的临床低密度脂蛋白胆固醇平均降幅在36% 至55.8% 区间，对一个此前依赖体外脂蛋白分离仍难达标的人群，这是实质性的补充。值得注意的是，我国纯合子患者以复合杂合子突变为主（约64.8%），基因谱系有其特殊性，而该药在这一人群中的表现与全球一致，提示其机制受具体突变类型的影响较小。

当病根是受体失灵，真正的突破不是更强地激活受体，而是找到一条不需要受体的路。

需要同时看到的边界

疗效方向明确，但有几点需要说清。

其一，这是针对极罕见人群的药物。 纯合子患者数量极少，这类研究的样本量天然有限，统计上的稳健性不及常见病的大型试验，解读时要考虑这一点。

其二，主要终点是降脂幅度，不是心血管结局。 研究证明的是它能显著降低低密度脂蛋白胆固醇，而降脂能否最终转化为心血管事件与死亡的下降，还需要更长随访的结局数据，尽管在这一超高危人群中，降脂获益的因果链相对更被认可。

其三，可及性。 该药在国内的获批与可及情况以国家药监局最终审评结论为准，本文所述为临床研究阶段的数据。

对做脂代谢、罕见病与相关医学事务的人而言，这项研究的意义在于：它把绕开低密度脂蛋白受体这条路，在最需要它的人群里跑通了。具体用药以批准的适应症与说明书为准。

参考文献

Zodasiran (ANGPTL3 RNAi) in homozygous familial hypercholesterolaemia: China phase 3 trial. ESC Congress 2026, Late-breaking science.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。