用模型省掉一个临床试验，前提是这个模型得经得起查

药物研发里有一件事越来越常见：用数学模型替代一部分临床试验。

比如预测某个特殊人群（肝肾功能不全、儿童、老年）的暴露量，不再专门做一项试验，而是用群体药代动力学或生理药代动力学模型推算；再比如据模型直接拟定说明书里的用法用量。这能省下大量时间与患者资源。

但它有一个前提：模型本身得可靠。而审评实践中反复出现的问题恰恰在这里，许多申办方在关键临床阶段没有前瞻性的采样规划，等到上市申报前才用有限数据做回顾性拟合，结果模型收敛性差、预测不确定性过大，在监管决策中撑不起任何结论。

2026年9月8日，国家药监局药品审评中心公布《创新药临床药理学审评技术指导原则（2026年修订版征求意见稿）》，针对的正是这个问题。

核心机制:按监管决策风险分级验证

修订版首次确立了基于监管决策风险等级的模型分级验证准则。

逻辑很直接：模型用来做什么，决定了它要被查得多严。

如果模型只是用于内部研发决策或辅助性描述，验证要求相对宽松；但当申办方把模型作为减免临床试验、或直接拟定说明书用法用量的核心依据时，审评团队会启动严苛的技术审查。

这个设计与我们此前梳理的ADC联合用药、外部对照核查是同一种思路：证据要求与它承担的决策分量挂钩，而不是一刀切。

模型不是越复杂越可信——它的可信度取决于你打算用它来决定什么。

最实的变化:把建模质量量化成硬指标

以往对模型的评价偏定性，这一版给了可量化的门槛。

群体药代动力学模型方面，对参数收缩率提出了量化要求，个体间随机效应与残差的收缩率原则上须低于规定阈值。收缩率这个指标的含义是：当数据信息量不足时，模型估计的个体参数会向总体均值收缩，看上去拟合得很好，实际上个体差异是被模型抹掉的而非真实观察到的。收缩率过高，意味着模型其实没从数据里学到个体信息，据此推算特殊人群的暴露量就不可靠。

生理药代动力学模型方面，评价标准从单纯看决定系数，转向考察预测折叠误差与机制生理参数的真实性，即模型预测的暴露量与实测值的平均折叠误差须落在规定范围内，且模型中使用的生理参数要有依据，不能为了拟合而随意调参。

这两项改动指向同一件事：防止事后凑出一个好看的拟合。

为什么现在要改

修订的驱动力来自分子本身的变化。

2021年原版颁布时，创新药以相对常规的小分子与单抗为主。而随着抗体偶联药物、双特异性/多特异性抗体、蛋白降解剂与高选择性激酶抑制剂大量涌现，这些分子的药代行为远比传统药物复杂，ADC要同时追踪偶联物、游离载荷与总抗体；双抗涉及靶点介导的清除；蛋白降解剂的药效与暴露之间不是简单的线性关系。

原有的统一要求覆盖不住这些差异，因此修订版对小分子与生物制品在建模与审评关注点上做了分类要求。

对研发方的实务含义

有一点值得强调：采样方案要在临床试验设计阶段就规划好。

指导原则点出的核心问题是缺乏前瞻性的稀疏采样规划，仅在申报前基于有限数据做回顾性拟合。这意味着模型质量的决定时点不在建模环节，而在更早的试验设计环节，采样点选在哪里、覆盖哪些人群、样本量够不够支撑参数估计，这些一旦错过就无法弥补。

需要说明的是，该文件目前处于征求意见阶段，最终条款与量化阈值以正式发布稿为准。

参考文献

国家药品监督管理局药品审评中心. 创新药临床药理学审评技术指导原则（2026年修订版征求意见稿）. 2026-09-08.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。