《新型靶向蛋白降解剂（PROTAC/分子胶）临床药代动力学及药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）》发布，加到最大耐受剂量这条路被叫停了

CDE于2026年9月11日公布的这份征求意见稿，针对的是一类用传统药代逻辑根本解释不通的分子。

它最直接的一条导向是：终结靶向蛋白降解新药沿用化疗药或占有驱动型抑制剂那套盲目推升至最大耐受剂量(MTD)的临床评价模式，强制转向以最优生物学剂量(OBD)为目标的探索路径。

为什么传统 PK 参数解释不了它

传统可逆或共价小分子抑制剂是占有驱动的：药物占住靶点活性口袋，浓度掉下来，效应就消失。血药浓度与药效大体同步，所以PK参数能代表药效。

PROTAC与分子胶是事件驱动的：分子作为异构支架，同时招募靶蛋白(POI)与E3泛素连接酶，形成三元复合物，促使多聚泛素链转移到靶蛋白上，打标签后由26S蛋白酶体水解清除，而降解剂分子本身完好释放，进入下一轮催化循环。

后果是两件事分了家：暴露量与药效持续时间解偶联。 药早就从血里清除了，靶蛋白还没回来。用AUC或Cmax去推药效窗，推不出来。

量效关系不再单调。 浓度过高时，分子会分别与POI和E3形成两个无效的二元复合物，反而抑制三元复合物的形成，这就是钩状效应(Hook Effect)。剂量加上去，降解反而变差。

这一条直接否定了MTD逻辑的前提。在钩状效应存在的体系里，能耐受的最大剂量和效果最好的剂量可能根本不是一个数。

药还在血里不代表还在起效,药更多也不代表降得更多。

审评要查的硬证据链

指导原则明确把以下几项列为必须核查的内容：靶蛋白降解深度(Dmax)与再合成速率(t½ resynthesis) ，后者决定给药间隔。靶蛋白回来得快，间隔就得短，这与血浆半衰期没有必然关系。

微量游离药物暴露量。 催化机制意味着起效所需的游离浓度可能极低，总浓度测定不足以支撑暴露-效应分析。

代谢物拮抗效应。 母体分子断裂后的活性片段可能反过来干扰三元复合物形成。

三元复合物协同性因数(α)与体外钩状效应测定，且要求前置到候选分子确立阶段，而不是留到临床再发现。

DDI排查则按ICH M12框架，要求同时覆盖母体与断裂活性片段。

对早期临床设计的直接冲击

这份文件对工业界最贵的一句话是：首次人体试验与早期剂量递增中放弃简单的3+3设计，引入多剂量平行扩展队列以锁定药效平台与安全窗。

3+3的设计前提正是单调量效，往上加，直到不能耐受。在钩状效应面前，这个爬坡可能爬过了药效平台还浑然不觉，拿着一个既更毒、又更弱的剂量进入后续研究。

平行扩展队列的代价是样本量与时间，但它是目前能同时看到平台在哪和钩子在哪的少数设计之一。

同时，监管要求以定量系统药理学(QSP)与基于生理学的药代动力学(PBPK)模型作为支撑，并在Pre-IND与Pre-Phase II沟通交流中提供机制验证型数据包。

需要说清楚的

其一，这是征求意见稿。 正式稿的条款可能调整，在研项目的策略变更应以最终发布版本为准。

其二，它约束的是研发与申报，不涉及临床用药。 文中提及的药物类别均处于研究阶段，本文不涉及任何具体产品评价。

其三，前置成本是实打实的。 把 α 因数与钩状效应测定挪到候选分子确立阶段，意味着更多分子会在更早期被淘汰，这对研发预算是坏消息，对后期失败率是好消息。

对做临床药理、转化医学与注册的人而言，这份文件真正的意义在于：它承认了一件事，新的作用机制需要新的评价语言，沿用旧参数不只是不精确，而是会得出相反的结论。

参考文献

国家药品监督管理局药品审评中心. 新型靶向蛋白降解剂（PROTAC/分子胶）临床药代动力学及药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）. 2026-09-11.；；ICH M12 药物相互作用研究指导原则.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。