· MJonline 团队 · 临床研究 · 阅读约 7 分钟
阻断KRAS之后肿瘤走旁路，加一个FAK抑制剂能不能堵住，1b/2期给了初步答案
阻断 KRAS 之后肿瘤走旁路，加一个 FAK 抑制剂能不能堵住？1b/2 期给了初步答案与明确边界。
KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌里表现不错，单药客观缓解率可达37% 至50%。可换到转移性结直肠癌，同样的药、同样的突变，单药疗效明显打折。这不是药不行，而是肿瘤所处的环境不同。
结直肠癌中KRAS G12C突变约占全部患者的3% 至4%，占KRAS突变型的7% 至9%。比例不高，但考虑到结直肠癌的整体发病基数，绝对人数并不少，而这部分患者的可选方案有限。
2026年8月28日，《柳叶刀·肿瘤学》在线发表了一项由中国学者主导的1b/2期研究，评估在KRAS G12C抑制剂基础上加用口服FAK抑制剂的全口服联合方案。
机制:阻断主通路之后,肿瘤从旁路补回来
理解这项研究，得先理解耐药是怎么发生的。
KRAS G12C被小分子抑制剂共价锁定后，肿瘤细胞并不会束手就擒，而是快速启动适应性耐药应答，通过旁路信号补充，激活粘附斑激酶及其下游通路，把被切断的增殖信号重新接上。这是一种在药物压力下的信号网络重构。
除了细胞内的信号绕行，FAK的过度激活还在肿瘤微环境里造屏障：它促使正常成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞转化，后者大量增殖并分泌致密胶原纤维，形成高度纤维化的物理屏障，进一步阻碍药物渗透与免疫细胞浸润。
同时抑制FAK，理论上能在两个层面起作用：堵住细胞内的旁路，也松动微环境的屏障。这就是这项联合方案的设计逻辑。
这一思路并非孤例。此前针对结直肠癌单药疗效不足的问题，临床探索主要走的是垂直阻断路线，即在KRAS G12C抑制剂基础上联合抗表皮生长因子受体单抗，已有研究证实可改善无进展生存。而FAK联合走的是另一条路：不再沿同一条通路往下压，而是去封堵旁路与微环境。两条路线针对的是耐药的不同侧面。
数据:随机部分显示缓解率与生存均有改善
研究为多中心、开放标签设计。在随机对照部分，联合治疗组与单药组各18例。
联合组确认客观缓解率38.9%，单药组16.7%，相差22.2个百分点；中位无进展生存期7.7个月对4.0个月，风险比0.48，疾病进展或死亡风险下降约一半；总生存方面，联合组中位尚未达到，单药组为7.5个月。安全性上，治疗相关不良事件的发生率接近全体，但绝大多数为1至2级。
| 终点（随机部分） | 联合治疗组（18 例） | 单药对照组（18 例） |
|---|---|---|
| 确认客观缓解率 | 38.9% | 16.7% |
| 中位无进展生存期 | 7.7 个月 | 4.0 个月 |
| PFS 风险比 | 0.48（0.22–1.04） | 参考 |
| 中位总生存期 | 尚未达到 | 7.5 个月 |
| OS 风险比 | 0.34（0.11–1.12） | 参考 |
但这是 1b/2 期,有三处必须同时看到
数据方向明确，可它的证据层级决定了结论只能说到初步。
样本量很小。随机部分每组仅18例，这是早期研究的常态，却也意味着结果的稳定性有限，个别患者的转归就可能明显影响整体数值。
置信区间跨过了1。无进展生存风险比0.48,95% 置信区间上限1.04；总生存风险比0.34，上限1.12。两者都未排除无差异的可能。点估计值看着漂亮，统计学上还不能算确证。
总生存尚未成熟。联合组中位总生存尚未达到，意味着随访时间还不足以观察到足够的事件，这个数字后续仍会变化。
开放标签设计。研究未设盲，在客观缓解率这类需要影像评估的终点上，开放设计带来的偏倚需要纳入解读。
早期研究的价值在于给出方向与假设，确证仍要交给更大样本的随机对照试验。
需要说明的是，该联合方案目前处于临床研究阶段，尚未在相应适应症获批上市。对做消化道肿瘤与转化医学的人而言，这项研究更值得关注的是它验证了一个思路：面对靶向药的适应性耐药，与其等耐药后再换药，不如在一开始就把可能的旁路一并按住。这个思路能不能在更大规模的试验中站住，还需要后续数据。
参考文献
Ifebemtinib plus garsorasib in advanced KRAS G12C-mutated colorectal cancer: a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. The Lancet Oncology, 2026.
本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。
