抗肿瘤终点原则十四年首修，OS越来越难用

判断一个抗肿瘤药有没有用，归根结底要看终点怎么定。总生存期长期是金标准，患者活得更久，是最硬、最不容争辩的获益。但这个金标准正在遇到麻烦，麻烦不是来自它本身，而是来自治疗阶段的整体前移。

2026年9月2日，国家药监局药品审评中心公示《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则（2026年修订版征求意见稿）》。距离2012年版发布已过去十四年，这次修订要回答的，正是总生存期越来越不好用了，那用什么。

问题的来源:研发从晚期后线,搬到了早中期围手术期

2012年那版指导原则出台时，抗肿瘤药以传统细胞毒化疗为主，临床开发遵循从晚期后线逐步前移的路径。晚期患者预期生存期短，总生存事件积累得快，用它做主要终点是可行的。

进入免疫与精准靶向时代后，情况变了。免疫检查点抑制剂、小分子靶向药与抗体偶联药物，正全面向围手术期新辅助治疗以及新辅助加术后辅助的夹心模式渗透。而早中期患者预期生存期显著延长，这就带来两个直接后果：一是等不起。 要在早中期人群里等到足够的死亡事件，随访动辄数年乃至十年，新药上市将被无限期推迟。

二是被稀释。 患者在长期随访中会接受各种后续治疗，这些治疗本身会影响生存，把试验药物的效应稀释掉，最终测到的总生存差异，已经不完全归因于最初那次随机分组。

不是总生存期不再是金标准，而是在早中期治疗场景里，它已经不再是可行的主要终点。

替代终点各有各的适用边界

指导原则系统梳理了各类终点的定位与局限，核心在于：没有一个终点适用于所有场景，选择必须与临床阶段匹配。

无进展生存期衡量肿瘤进展或死亡的时间，适用于晚期不可手术或转移性实体瘤，是晚期注册的常用主要终点。但它依赖影像学评估，存在测量偏倚，也无法反映根治性手术的特征。

无病生存期衡量根治术后复发或死亡的时间，是术后辅助治疗注册的常用终点。但它只适用于术后无瘤状态的人群，一旦治疗方案包含术前新辅助阶段，它就覆盖不了全程。

无事件生存期正是为填补这个空白而来。它把术前进展、无法手术、术后复发等事件一并纳入，能够覆盖含新辅助阶段的完整治疗过程，因此成为围手术期研发的关键终点。

终点	衡量什么	适用阶段	主要局限
总生存期 OS	任何原因死亡	晚期、早中期长随访	早中期耗时长、受后续治疗稀释
无进展生存期 PFS	进展或死亡	晚期不可手术/转移性	依赖影像、有测量偏倚
无病生存期 DFS	术后复发或死亡	术后单一辅助阶段	覆盖不了术前新辅助
无事件生存期 EFS	含术前进展在内的事件	围手术期全程	需明确事件定义与评估规则

病理完全缓解的教训:短期指标未必通向长期获益

指导原则里还有一处值得单独拎出来。

病理完全缓解是新辅助治疗中常用的短期病理终点，能快速反映原发灶退缩，读出结果比等生存快得多。但它有一个关键问题：在不同瘤种、不同作用机制的药物之间，病理完全缓解向远期生存获益的转化并不一致。同样是达到病理完全缓解，在某个瘤种里预示着长期获益，换一个瘤种或换一类机制的药，这层关系可能就不成立。

这正是替代终点的通病：它是看起来相关的指标，而不是患者真正在意的结局。指导原则对它的规范，本质是提醒行业不要把一个方便测量的中间指标，直接当成临床获益的证明。

对做肿瘤研发、注册与相关医学事务的人而言，这份征求意见稿的价值在于：它把终点选择从用什么好读数拉回到什么终点能真实反映这一阶段患者的获益。目前文件处于征求意见阶段，最终条款以正式发布稿为准。