抗肿瘤新药的证据计划，最常在这五个地方被审评打回来

第29届CSCO年会专门设了抗肿瘤创新药研发和评价专场，临床专家和药审专家同台。

会上有一句话点破了问题：临床专家和药审专家常常各说各话，对什么样的设计算好设计、终点怎么选、数据质量怎么把关，缺乏统一的语境。

过去那条路，靠单臂试验的短期高ORR、微型队列拼贴、脆弱的替代终点博取快速获批，在审评标准全面回归临床价值之后，已经很难走通。

下面是证据计划(IEP)里最常见的五个失分点。

一:单臂试验用错了场景

CDE对单臂关键试验的准入前提写得很清楚：限于缺乏有效标准治疗的晚期肿瘤、罕见瘤种，或有明确分子分型的极高度未满足需求。

已有公认标准治疗的线位，用单臂做关键试验在注册逻辑上就有先天缺陷。

即便符合前提，也要过三关：历史对照异质性 ，外部历史对照在基线、分期、后线挽救上与当前试验往往存在系统性差异，作为无偏基准非常脆弱；压倒性信号 ，ORR的点估计与置信区间下限都要显著超过历史对照的最高临床界值，不是勉强达到统计学差异；缓解的持久性 ，孤立的ORR不等于临床获益。没有缓解持续时间(DoR)支撑，会被判定为短暂的药理学活性。

ORR 说明药有活性，DoR 说明活性有意义——审评要的是后者。

二:PFS 阳性,OS 却有不利趋势

总生存期(OS)是确证性试验评价获益的金标准。PFS、ORR能否作为主要注册终点，取决于该瘤种与线位中替代终点与OS相关性的验证证据。

审评的底线是：证明PFS获益的同时，OS绝不能存在不利趋势(No Detriment to OS)。

若PFS的HR显著，但随后OS显示试验组死亡风险有恶化趋势，审评会直接质疑整体安全性，甚至一票否决。

所以证据计划里，OS必须设为有充分统计效能的共主要终点或关键次要终点，并预设合理的分析时点，不能等到出了问题再补。

三:研究者自评与独立阅片对不上

以PFS、RFS、ORR为关键指标的试验，研究者自评存在测量变异与主观倾向。开放标签设计下尤其危险：对照组病灶微小增大就被判进展，试验组则被倾向性延迟判读。

因此，以影像学终点为关键证据的确证性试验，必须推行独立盲态中央阅片(BICR/IRC)。

审评会重点查研究者评估与IRC的不一致率。若研究者评估的中位PFS显著长于IRC，且进展判定呈单向不对称分布，会以更保守的IRC数据裁决，甚至推翻主要终点结论。

四:交叉用药稀释了 OS,事后才想起来解释

最常见的伴随事件是：对照组进展后交叉使用试验药，或因毒性更换强效后线方案。按ITT机械计算，OS差异必然被稀释。

ICH E9(R1)的估计目标(Estimand)框架要求在设计之初就明确五个属性：目标人群、治疗策略、终点变量、伴随事件处理策略、群体汇总统计量。

关键在时点：若要剥离交叉效应，必须在方案与统计分析计划中预先写明采用假想策略或因果调整模型（如RPSFTM）。

试验结束后再以交叉用药稀释了OS为由要求放宽判定标准，会被视为事后数据操纵而遭否决。

伦理上允许交叉是合理的，平衡办法是受控交叉：交叉触发条件必须是BICR独立裁决的客观进展，并在SAP中前置因果调整模型、承诺OS长期随访。

五:对照组选弱了,或数据缺失处理太随意

对照组 ，确证性试验的对照必须是临床实践中的最优标准治疗。用疗效较弱的旧方案或次优剂量换取显著性，会被定性为不具备实质临床增量价值。试验进行中若标准治疗更新，应主动发起方案修正，避免试验还没做完就已落后于临床。

缺失数据 ，若试验组因间质性肺炎或心脏毒性频繁脱落，而分析只用末次观测值结转或基于随机缺失假设的模型，会掩盖真实的获益-风险恶化。非随机缺失(MNAR)需要专门的敏感性压力测试。

外部对照 ，用真实世界数据构建外部对照臂，其提取协议与分析计划必须在接触结局数据之前锁定；除极少数超罕见突变外，以真实世界证据替代随机对照的成功率极低。

失分点	审评关注	证据计划应前置的动作
单臂试验	是否属无标准治疗的未满足需求	论证适用前提 + ORR 置信下限 + DoR
替代终点	OS 是否存在不利趋势	OS 设为共主要或关键次要终点
影像评估	研究者与 IRC 不一致率	强制 BICR，提交章程草案
交叉用药	是否预设伴随事件策略	按 E9(R1) 写入估计目标与因果模型
对照组	是否为最优标准治疗	选 SOC，标准更新时修正方案
缺失数据	是否为非随机缺失	MNAR 敏感性分析 + 外部对照方案前置锁定

需要说清楚的

其一，这是方法学梳理，不是具体审评结论。 个案的审评判断以CDE沟通交流意见与相关指导原则为准。

其二，MRD在实体瘤中目前只是探索性生物标志物。 在血液肿瘤中正逐步向替代终点过渡，但实体瘤术后MRD暂不能作为注册终点。

其三，本文不涉及任何具体产品评价。

对做肿瘤早期临床、医学事务与注册的人而言，这五条的共同点只有一个：所有该在事前写清楚的东西，事后都补不回来。

参考文献

第 29 届中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会抗肿瘤创新药研发和评价专场, 2026-09.；；国家药品监督管理局药品审评中心. 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则.；；ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials.