《新型抗肿瘤抗体偶联药物(ADC)联合免疫检查点抑制剂早期临床研发指导原则（征求意见稿）》发布，两个药绑一起就报，这条路被堵了

CDE于2026年9月16日发布的这份征求意见稿（意见反馈截止10月16日），针对的是过去几年最拥挤的一条赛道：ADC捆绑PD-1/PD-L1。

它最核心的一句话是：监管不再认可基于两款获批或在研单药简单相加的搭便车式申报。

机制上,这个联合是讲得通的

必须先承认这条组合的科学基础是扎实的。

ADC的抗体结合肿瘤表面抗原、发生内吞后，载荷在溶酶体内释放，诱导免疫原性细胞死亡(ICD)：钙网蛋白异位到细胞膜外充当吞噬信号，HMGB1与ATP释放到细胞外充当促炎与趋化信号。这些损伤相关分子模式(DAMPs)与树突状细胞表面的TLR4、P2RX7结合，驱动DC成熟并提高肿瘤新抗原的交叉呈递效率。

拓扑异构酶抑制剂造成的双链DNA断裂还会引起胞质DNA蓄积，激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素。

一句话：ADC负责把冷肿瘤变热，免疫检查点抑制剂负责接手。

问题从来不是机制不成立，而是机制成立不等于每个项目都验证过它成立。

通用假说人人可用,但它不能替代你自己那个分子的证据。

指导原则点名的三个行业痛点

其一，机制依据虚假繁荣与靶点错配。

很多项目没有考察靶抗原在特定瘤种中的绝对表达丰度、细胞间表达异质性、基线免疫微环境浸润特征，仅凭文献通用假说就无差别入组。结果不仅复制不出临床前的协同，还可能因受体饱和或内吞受阻反而削弱ADC原有的单药活性。

其二，组分贡献(Contribution of Components)缺失。

大量早期开发直接跳过单药析因对照，用单臂联合队列去追ORR数值。于是没人说得清观察到的疗效来自ADC、来自PD-1，还是来自真正的协同，这个坑会一路埋到注册试验的终点设计。

其三，毒性在靶器官上病理共振。

这一条最实际。ADC载荷的脱靶毒性（拓扑异构酶抑制剂→肺泡上皮损伤；微管抑制剂→深度骨髓抑制）与免疫检查点抑制剂的自身免疫损伤（免疫介导性肺炎、免疫性血小板减少）打在同一个器官上。

早期试验若不加节制地同步满剂量给药，严重ILD与致死性发热性中性粒细胞缺乏的发生率会骤升，患者频繁中断、减量、提前退出，预期的长期生存收益被抵消掉了。

“三位一体”审评模型意味着什么

指导原则构建的是机制证实，剂量寻优，安全兜底三段结构，要求在人体首次试验(FIH)之前就证明二者在分子与细胞水平的协同不是假设。

对企业的直接影响在组织层面：早期临床与转化医学团队要前置承担生物学机理与配对组织取材的考核，配对活检意味着患者要接受额外的有创操作，方案设计与伦理沟通都得提前做；临床运营与药物警戒要建立针对致死性重叠毒性的高敏捷度预警；医学事务与准入要依据更严格的析因证据链重新规划定位。

反过来说：无法在早期证明组分贡献与安全耐受性的项目，会在IND审评、突破性治疗认定与后期注册环节遇到阻断性风险。

需要说清楚的

其一，这是征求意见稿。 正式稿条款可能调整，在研项目的策略变更应以最终发布版本为准。

其二，它约束研发与申报，不涉及临床用药。 文中所述均为研究阶段或已获批的处方药，本文不涉及任何具体产品评价。

其三，门槛抬高的代价是真实的。 单药析因对照意味着更多队列、更长周期、更大预算。这会淘汰一批跟风管线，这正是文件的意图，但对早期企业是实打实的压力。

其四，对已在推进的联合项目，现在是补证据的窗口。 意见反馈期加上过渡，是把机制与组分贡献证据补上的时间。

参考文献

国家药品监督管理局药品审评中心. 新型抗肿瘤抗体偶联药物(ADC)联合免疫检查点抑制剂早期临床研发指导原则（征求意见稿）. 2026-09-16.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。