《新型抗肿瘤ADC与TKI联合用药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》发布，各自有效不能当联合的理由

ADC一周接一周地静脉给药，口服TKI每天连续吃，两者的代谢清除途径又有重叠。把各自已经有效的两个药直接合起来，最容易出现的问题是毒性叠加、暴露量失控，以及分不清到底谁在起作用。这份征求意见稿的态度很明确：联合要先有机制，再有剂量爬坡，再证明联合优于单药。

立题:先讲机制,禁止数据叠加

指导原则要求申办方从三个方面提供系统研究：受体内化动力学、耐药旁路的阻断、定量药理学的协同模型。一个例子是，某些激酶抑制剂可能改变膜表面受体的构象或内吞速度，从而影响ADC的内化和载荷释放；而ADC载荷的旁观者效应可能清除对TKI耐药的异质性亚克隆。这些假设要在多种耐药背景的细胞系和人源异种移植模型中验证，并用联合指数等方法明确协同、相加与拮抗的浓度区间，作为人体剂量设计的依据。

早期试验:不得直接用两个全量

针对给药节奏的差异，指导原则明确禁止在没有完成剂量爬坡验证的前提下，直接把两药各自的单药推荐剂量合并给药。剂量递增应使用模型引导的设计，构建双药剂量网格：通常将获益明确的一方固定在较安全的亚剂量，对另一方递增，或交替递增。早期研发也不能只看最大耐受剂量，要结合药代暴露、靶点占有和早期生物学反应，确定风险获益最优的推荐联合剂量。

进入扩展期，要嵌入析因设计思想排除搭便车，即联合组没有优于最优单药却被当成联合获益。方案应预设无效终止边界，联合没有展现出更深或更持久的缓解时，申办方应主动终止。

药理:要同时测三种分析物,DDI 先做足

ADC是抗体，连接子，小分子载荷的三元结构，联合时要能同时定量完整偶联药物、总抗体和游离载荷及其活性代谢物。游离载荷常经CYP酶和转运体清除，而许多口服TKI本身就是这些酶或转运体的抑制剂或诱导剂。清除受阻会让游离载荷暴露异常升高，带来严重的全身毒性。因此临床前要完成酶与转运体的表型鉴定，建立生理药代动力学模型预测暴露漂移；早期临床在前两个周期安排密集的成对采血，比较单药与联合状态。游离毒素暴露有临床意义上升的方案，要同步下调起始剂量并加强靶器官监测。

安全:叠加毒性的监管权重最高

两类药物的毒性可能在同一靶器官叠加。指导原则要求设立由肿瘤、心血管、呼吸和药理等专家组成的独立安全监查委员会，在严重不良事件超出预设界限时，有权强制调整剂量、修订入排标准或暂停入组。转化研究方面，鼓励在探索队列嵌入配对活检（基线、稳态期、进展期），并动态监测耐药突变丰度和靶抗原变化，用以印证立题逻辑和识别获益人群。

需要说清楚的

其一，这是征求意见稿，条款仍可能修改。 反馈截止日期自发布之日起为一个月。

其二，具体数字（如剂量比例、判定阈值）以官方原文为准。 本文不转引。

其三，它与此前发布的ADC联合免疫、联合抗血管类征求意见稿一脉相承：共同点是先证明联合的必要性，再谈开发效率。

其四，本文不涉及任何具体药物的评价。

参考文献

国家药品监督管理局药品审评中心. 新型抗肿瘤抗体偶联药物(ADC)与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合用药临床研发技术指导原则（征求意见稿）. 2026-10-08.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。