· MJonline 团队 · 临床研究 · 阅读约 7 分钟
抗HER2耐药后再打免疫，为何有人完全无效
抗 HER2 耐药后再打免疫，为什么有人有效、有人完全无效——答案在肿瘤的免疫微环境里。
HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，自ToGA研究以来已相对成熟。真正的难题在一线进展之后：抗HER2治疗耐药，后线可选方案有限，传统二线化疗的有效率长期偏低。
由国内牵头、发表于《柳叶刀·肿瘤学》的这项全国多中心前瞻性研究，探索的正是这一段：新型HER2抗体偶联药物联合PD-1抑制剂，用于一线含曲妥珠单抗方案进展后的患者。
结果:靶免联合在后线做出了深度缓解
主要终点为盲态独立中心审查委员会按RECIST 1.1评估的客观缓解率，次要终点包括无进展生存、总生存、疾病控制率与缓解持续时间。
全分析集的缓解率接近半数，中位总生存也超过了既往二线化疗单药或抗血管生成联合化疗的水平。对一个抗HER2已经耐药的人群，这是有意义的改善。
安全性方面，因不良事件导致ADC减量或给药推迟的主要诱因是反复发作的3级中性粒细胞减少与短暂性转氨酶异常；需要注意的是，研究中出现了药物相关性间质性肺病，这是ADC类药物需要持续警惕的类效应。
最有价值的一层:免疫微环境决定谁能获益
这项研究真正的贡献，不在那个缓解率数字，而在它回答了为什么有人有效。
要理解这一点，先看曲妥珠单抗耐药后的肿瘤长什么样。这类组织常表现出高度的空间异质性，以及免疫排斥或冷肿瘤表型：肿瘤实质内缺乏功能性CD8阳性T细胞浸润，同时调节性T细胞与髓系来源抑制细胞积聚。
在这样的微环境里，单用PD-1抑制剂难以起效，免疫检查点抑制剂需要有T细胞可解除抑制，而冷肿瘤里根本没有足够的T细胞。
ADC的加入改变了这个前提：它通过靶向杀伤释放肿瘤抗原、诱导免疫原性细胞死亡，把冷的微环境往热的方向推，从而为PD-1抑制剂创造起效条件。这就是协同增效的机制基础。
基于基线活检的转录组与多重免疫组化分析证实了这一逻辑：基线呈免疫炎性表型、具备丰富CD8阳性T细胞浸润且PD-L1综合阳性评分较高的患者，从该联合方案中获益最为明显。
| 要素 | 内容 |
|---|---|
| 人群 | 一线含曲妥珠单抗方案进展后的 HER2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌 |
| 方案 | 新型 HER2 ADC + PD-1 抑制剂 |
| 主要终点 | BICR 评估的客观缓解率（RECIST 1.1） |
| 疗效 | 缓解率接近半数，中位总生存优于既往二线方案 |
| 获益分层 | 基线免疫炎性表型、CD8+ 浸润丰富、PD-L1 CPS 较高者获益更明显 |
| 主要毒性 | 3 级中性粒细胞减少、转氨酶异常；需警惕间质性肺病 |
靶免联合不是把两个药加在一起，而是让前一个药为后一个药创造起效的条件。
需要说清楚的边界
其一，这是前瞻性队列研究，不是随机对照试验。 没有对照组，意味着无法严格回答联合方案是否优于现有后线选择。缓解率与生存数据是与历史对照比较得出的，而历史对照的人群特征、评估标准与随访条件都可能不同。
其二，主要终点是客观缓解率。 尽管采用了盲态独立审查以减少评估偏倚，缓解率仍是替代终点；生存获益需要更充分的随访与随机设计来确证。
其三，生物标志物分层来自探索性分析。 免疫微环境表型对获益的分层价值很有启发，但属于事后的探索性分析，需要在前瞻性设计中验证后，才能用于临床上的患者筛选。
对做消化道肿瘤与相关医学事务的人而言，这项研究填补了中国人群在抗HER2耐药后靶免联合的循证空白，也提示了后续研究的方向：与其问这个联合方案有没有效，不如问对哪一类微环境的患者有效。具体治疗决策应遵循现行指南与多学科讨论。
参考文献
Novel HER2 ADC plus PD-1 inhibitor in trastuzumab-pretreated advanced gastric cancer: a prospective multicentre cohort study. The Lancet Oncology, 2026.
本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。
