全球首个泛RAS抑制剂获FDA加速批准，胰腺癌二线中位总生存从6.7个月到13.2个月

胰腺导管腺癌占胰腺恶性肿瘤的九成以上，起病隐匿、恶性程度高、早期诊断率低，对传统化疗又极易耐药，全球5年总生存率长期徘徊在个位数到十几个百分点之间。几十年来，晚期一线依赖吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或多药联合化疗方案，中位生存始终难以突破一年上下；一线失败后，二线化疗的缓解率更是有限。

RAS通路是这个病最主要的驱动因素，却长期被视为不可成药。第一代RAS靶向药只能共价结合处于非活性状态的KRAS G12C突变体，而G12C在胰腺癌中仅占约1% 至2%，绝大多数患者携带的是G12D、G12V等其他突变，够不着。

2026年8月26日，美国FDA加速批准了全球首款口服广谱泛RAS抑制剂Daraxonrasib，用于经治的转移性胰腺导管腺癌。该药目前在中国大陆尚未获批上市，以下内容为对其机制与关键试验数据的循证梳理。

机制上的突破:从只打关闭态,到直接结合活性态

这款药物采用的是三复合物分子胶思路。口服吸收后，它先与细胞内高丰度表达的分子伴侣蛋白亲环素A结合，形成的复合物再去结合处于活性状态的RAS蛋白，通过空间位阻阻断下游信号传导。

关键差异在于结合位点。由于它主要作用于RAS蛋白上高度保守的开关区域，因而不局限于某一个特定突变体，而是能覆盖G12D、G12V、G12R、G12C、G13X、Q61X等多种常见突变，以及野生型RAS。对胰腺癌来说，这意味着可及人群从约1% 至2%，扩展到绝大多数携带驱动突变的患者。

值得一提的是，这类机制的一个理论顾虑是：既然连野生型RAS也能结合，会不会带来更宽的正常组织毒性。这正是广谱与选择性之间的经典权衡，覆盖面换来的可及人群扩大，需要用可接受的安全性来兑现，而这一点最终只能靠临床数据回答。

III 期数据:主要终点与关键次要终点均达阳性

支持本次批准的是全球多中心、随机、开放标签的III期RASolute 302试验(NCT06625320)，共纳入500例既往接受过含氟尿嘧啶或吉西他滨方案后进展的转移性患者，按1:1随机接受该药口服治疗或研究者选择的标准二线化疗。

全人群中位总生存期为13.2个月，对照组6.7个月，风险比0.40；中位无进展生存期7.2个月对3.6个月，风险比0.49；客观缓解率30.0% 对11.0%。RAS G12突变亚组的结果与全人群一致。此外，癌性疼痛恶化的中位时间为9.2个月对3.8个月，在这个以症状负担沉重著称的瘤种里，这个终点的临床意义不亚于生存数据。

需要同时看到的:加速批准的性质与国内可及性

数据强，不等于问题都解决了，有三点需要放在一起看。

其一是审批性质。这是加速批准，比原定审评目标日期大幅提前，整合了突破性疗法认定、优先审评、实时肿瘤审评等多项加速工具。加速批准通常需要后续确证性研究进一步验证临床获益，监管状态仍可能随之调整。

其二是开放标签设计。试验未设盲，虽然总生存这一终点受主观判断影响相对小，但在缓解率、疼痛恶化时间等评估上，开放设计带来的偏倚仍需纳入解读。

其三是国内可及性。该药在中国大陆尚未获批，国内患者目前无法通过常规渠道获得；中国每年胰腺癌新发病例约11.9万人，未满足需求巨大，但从境外获批到国内可及，还要经过完整的注册审评流程。

把一条曾被判定”不可成药”的通路做成口服药，本身就是这项工作最硬的部分。

从证据链条看，这项试验的价值还在于它选在了二线这个位置。既往接受含氟尿嘧啶或吉西他滨方案后进展的患者，本身预后极差、标准二线选择有限，在这样一个人群里把中位总生存做到接近翻倍，说服力比在治疗线更前、基线更好的人群里做出同样幅度要强。

对做肿瘤研发与相关医学事务的人而言，这项批准的意义，一半在数据，一半在它验证了三复合物分子胶这条技术路线，RAS通路的可成药性，从此不再是个理论问题。至于临床用药，仍应遵循各国现行批准的适应症与说明书。

参考文献

RASolute 302 trial (NCT06625320); US FDA accelerated approval announcement, 2026-08-26.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。