两个基因一起坏，换一种抗雄药也没用

去势抵抗性前列腺癌进展之后，临床上有一种很常见的处理：换另一种二代抗雄药接着用。

北京大学第一医院牵头的全国多中心前瞻性队列研究，2026年9月13日发表于《JAMA Network Open》，给这个惯性做法划出了一条边界。

基线外周血ctDNA中AR基因扩增合并TP53功能缺失突变的患者，对新型内分泌治疗存在内在的无应答性。 这一亚群占全队列的21.6%。

这批人的数据有多差

校正了基线PSA、ALP、LDH、内脏转移状态、ECOG评分与ctDNA肿瘤分数之后，共突变仍是独立不良预后因子：rPFS调整后HR 2.61,OS调整后HR 2.29。

探索性分析里还有更靠后的一档：若在此基础上叠加RB1纯合缺失或PTEN完全缺失，分子表型滑向侵袭性变异型前列腺癌，中位rPFS跌到2.7个月，对内分泌信号抑制近乎绝对抵抗。

3.4个月是什么概念？大致是两到三个治疗周期。等影像学进展再换方案，这段时间基本是白花的。

序贯轮换的前提是通路还有响应空间;这条轴上已经没有空间的人,换药只是换个名字继续无效。

中国人群的分子谱系不一样

队列覆盖北大一院、复旦肿瘤、华西、中山肿瘤、同济等十余家中心，用50–72基因靶向捕获NGS Panel，平均有效深度1200× 以上。

比对西方SU2C-PCF历史数据，两个基因的差异很扎眼：CDK12变异率24.5%（西方队列约6.4%）,FOXA1变异率34.1%（西方约15.3%）。

这提示直接照搬西方分层模型可能不合适，本土数据的价值恰在这里。

方法学上有一处做得扎实

液体活检最容易出的假阳性，来自克隆性造血(CHIP)，血细胞自身的体细胞突变被误判成肿瘤来源。

这项研究对所有患者的PBMC基因组DNA做了平行深度测序，借此滤除CHIP来源的假阳性并分离胚系变异。文库构建全程引入双端分子标签(UMI)去重。

这道工序不做，AR/TP53的判读特异性就撑不住。读这类研究时，它是应当先看的一段。

需要说清楚的

其一，这是观察性队列，不是干预试验。 研究证明的是这个分子标志物预测无应答，而不是这批人换成某类其他治疗会更好。后者需要前瞻性分流试验来回答。

其二，ctDNA检出率与肿瘤负荷相关。 全队列检出率超过75%，靠的是晚期高负荷患者的脱落DNA丰度。负荷较低时检出率会下降，阴性结果的解释要谨慎。

其三，本文不涉及任何具体药物推荐。 所提及的治疗均为处方药，方案选择须由泌尿肿瘤专科医师结合病理、转移部位、体能状态与既往治疗判断。

其四，伴随诊断的可及性尚未跟上。 外周血ctDNA检测在多数省份的医疗服务价格立项与支付路径仍不完整。研究给出了分层依据，能不能在治疗前查到，是另一件事。

对做泌尿肿瘤与相关医学事务的人而言，这项研究的价值不在于多了一个预后指标，而在于它把决策点从进展之后挪到了治疗之前。

参考文献

Circulating tumor DNA genomic profiling and primary resistance to novel hormonal therapy in Chinese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a prospective multicenter cohort study. JAMA Network Open. 2026-09-13.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。