同一个靶点换个载荷，ADC绕开一类耐药

国家药监局药品审评中心受理了一款国产靶向 Nectin-4 的抗体偶联药物新增联合靶向治疗晚期实体瘤的补充临床试验申请。该药目前在中国大陆尚未获批上市，此前已在尿路上皮癌等适应症上获得突破性治疗品种认定。

这个品种值得讲的地方，不在受理本身，而在它体现了ADC迭代的一条清晰路径：靶点不变，换载荷。

ADC 的三个部件,决定三类问题

抗体偶联药物由三部分组成，各自负责不同的事：抗体决定打谁。这款分子采用全人源化IgG1单抗，高亲和力结合肿瘤细胞表面过度表达的Nectin-4胞外结构域。全人源化序列削弱了免疫原性，降低抗药抗体产生的几率，这对需要长期反复给药的方案很重要。

连接子决定在哪儿放药。采用高稳定性的可裂解肽类连接子：在血液循环中保持结构完整，避免游离毒素提前释放造成全身毒性；待抗体结合受体、经内吞进入溶酶体后，由溶酶体蛋白酶特异性裂解释放载荷。稳定性与可裂解性之间的平衡，是连接子设计的核心矛盾。

载荷决定怎么杀。这一款偶联的是拓扑异构酶I抑制剂，通过结合DNA-拓扑异构酶切割复合物，阻止复制叉前行，诱发不可逆的双链DNA断裂，使细胞周期阻滞并启动凋亡。

针对Nectin-4的第一代ADC，载荷用的是微管蛋白抑制剂类分子。它们作用于分裂活跃细胞的微管网络，疗效已被验证，但存在一个特定的耐药机制：这类载荷是细胞膜表面ABC转运蛋白（如P-糖蛋白）的底物。

肿瘤细胞一旦上调这些外排泵，就能把进入胞内的毒素主动泵出去，药进得来，却留不住。这是一类经典的多药耐药机制。

换成拓扑异构酶抑制剂类载荷，改变的正是这一点：作用机制不同、外排特性不同，因而能够绕开由外排泵介导的那一类耐药。同时，它的耐药动力学与毒性谱也随之改变。

ADC 的迭代常常不是换靶点，而是在同一个靶点上，换掉那个已经被耐药机制识别的载荷。

这也解释了本次申请的内容，新增的是联合靶向治疗。单药已在多个适应症推进的情况下，把ADC与其他靶向药联用，目的是通过机制互补进一步提高疗效或延缓耐药；而联合方案的毒性叠加无法从单药数据推断，必须专门开展临床研究，这正是补充临床申请存在的意义。

其一，受理不等于获批，更不等于有效。 补充临床试验申请获承办受理，意味着该联合方案获准进入临床研究评估流程，而非疗效与安全性已获认可。该药目前在国内尚未获批上市。

其二，载荷更换解决的是特定耐药，不是全部耐药。 绕开外排泵介导的耐药，不代表不会出现其他耐药机制，靶点表达下调、下游通路旁路激活等同样存在。换载荷是延长有效期的手段，不是终点。

其三，拓扑异构酶抑制剂类ADC有其类效应需关注。 这类载荷相关的血液学毒性与间质性肺病，是同类药物需要持续监测的方向；联合用药时，毒性叠加的风险评估尤其重要，这也正是联合方案需要专门开展临床研究的原因。

对做肿瘤研发与相关医学事务的人而言，这条管线的观察价值在于：它展示了在一个已验证靶点上，通过载荷更迭延续临床价值的完整思路。具体疗效以后续临床数据为准，用药以最终批准的适应症与说明书为准。

国家药品监督管理局药品审评中心. 药物临床试验申请受理信息（Nectin-4 靶向 ADC 新增联合治疗）. 2026.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。